Иммунология репродукции занимается изучением иммунных механизмов, участвующих в развитии половых клеток мужчин и женщин, оплодотворении, беременности, родах, послеродовом периоде, а также при гинекологических заболеваниях.
В первые недели беременности происходит перестройка иммунной системы матери и формирования механизмов адаптации к присутствию развивающего в утробе организма.
Несмотря на то, что эмбрион развивается из яйцеклетки- клетки репродуктивной системы женщины, после оплодотворения генетический код будущего организма состоит из комбинации ДНК матери и отца и является уникальным. Клетки будущего организма продуцируют собственные белки и иммунные агенты, которые могут взаимодействовать с иммунной системой матери как непосредственно на ранних этапах, так и через гемато-плацентарный барьер после формирования детского места (плаценты).
Во время беременности и раннего послеродового периода изменяется как количественный, так и качественный состав иммунокомпетентных клеток периферической крови. С начала беременности и в течение всего срока беременности абсолютное количество Т-лимфоцитов и их основных разновидностей (CD4 и CD8) уменьшается. В послеродовом периоде количество T-лимфоцитов в крови повышается. Эти изменения отражают общую картину изменений иммунной системы в организме матери во время беременности.
Однако говорить о беременности как об иммунодефицитном состоянии вряд ли возможно. Поскольку, несмотря на состояние подавления активности клеток иммунного ответа женщины к клеткам плода, у беременной сохранен динамический антиген-специфический иммунный ответ T-лимфоцитов, которые отвечают за клеточное звено иммунного ответа. Большое число пролиферирующих T-лимфоцитов в крови беременной женщины четко определяется уже на 9-10 неделе после зачатия. Эти изменения достигают максимума во втором триместре беременности. После 30 недель беременности почти все пролиферировавшие клетки исчезают. К моменту родов уровень Т-лимфоцитов возвращается к нормальным значениям.
Доказано, что Т-лимфоциты матери распознают антигены плода. Этот антиген-специфический иммунный ответ на отцовские антигены приводит к увеличению количества и накоплению определенных видов T-лимфоцитов. Во время беременности происходит «обучение» T-лимфоцитов матери к унаследованным от отца антигенам тканевой совместимости.
Во время беременности в матке содержится большое количество и других клеток, отвечающих за неспецифический иммунный ответ - макрофагов, располагающихся в эндометрии и миометрии. Их количество регулируется гормонами яичников. Макрофаги содержат рецепторы к эстрогенам- женским половым гормонам, также матка выделяет специальные вещества, которые способствуют миграции макрофагов в область детского места.
Хорошо известна продукция антител против антигенов отца во время беременности. При нормальном развитии беременности отцовские антигены, циркулирующие в крови иммунокомплексы с отцовскими антигенами и свободные антитела к отцовским антигенам определяются с ранних сроков беременности. Иммунный ответ матери направлен против некоторых, но не против всех несовпадающих тканевых антигенов плода. Роль антител, направленных против отцовских антигенов, в иммунном гомеостазе при беременности до сих пор до конца не ясна. Есть данные, что женщины, совместимые с мужем по тканевым антигенам, не вырабатывают достаточного количества антител к антигенам плода и страдают привычным невынашиванием беременности. Иммунизация таких женщин отцовскими Т и B-лимфоцитами с последующим появлением антител к тканевым антигенам мужа приводит к восстановлению фертильности и рождению доношенных детей.
В настоящее время предполагаются следующие механизмы защитного действия антител к антигенам плаценты при беременности:
1. Подавление клеточно-зависимого иммунитета.
2. Подавление цитотоксичности клеток-киллеров.
3. Поддержка роста и дифференцировки плаценты за счет выработки специфических гормонов.
4. Улучшение симптомов аутоиммунных заболеваний.
5. Развитие противовирусной защиты плода, в частности против ВИЧ-инфекции.
Было обнаружено несколько белковых молекул, подавляющих выработку клетками-киллерами фактора некроза опухоли (ТНФ), который может повреждать плаценту. Спермин, фактор, в больших количествах присутствующий в плацентарной жидкости, противодействует иммунному ответу матери, подавляя продукцию ТНФ и других провоспалительных белков. Было показано, что для подавления выработки ТНФ спермином необходим еще один ко-фактор, гликопротеин плазмы плода фетуин. Уровни обоих белков в околоплодных водах и в крови плода достаточно велики, а соотношение их оптимально для эффективного подавления секреции ТНФ. Фактор ранней беременности (EPF) тоже, по всей видимости, является иммуномодулирующим протеином. EPF является низкомолекулярным белком, который вырабатывается живыми эмбрионами до имплантации. Он появляется в сыворотке крови беременных женщин через 48 часов после оплодотворения, обладает иммуносупрессивным действием и не обнаруживается в случае гибели оплодотворенного яйца. Это чувствительный маркер, отражающий жизнеспособность зародыша.
Подводя итог анализу развития иммунологических взаимоотношений между матерью и плодом, можно сказать следующее. Трофобласт - эмбриональный листок из которого впоследствии развивается плацента- пролиферирует, внедряется в ткани матки и поступает в кровоток матери. В результате этого образуются антиотцовские антитела, которые фиксируются на плаценте. Они обладают иммунотропным действием, блокируя эфферентное звено иммунного ответа на местном уровне. Плацента становится иммунологически привилегированной тканью. Трофобласт выступает также в роли иммуносорбента, связывая антитела, являющиеся иммунорегуляторами, и устанавливая иммунный камуфляж, блокирующий эфферентное звено иммунного ответа. У женщин с привычным невынашиванием беременности, с бесплодием неясного генеза, с неоднократными неудачными попытками ЭКО, иммунопротективное действие трофобласта не включается полностью, что приводит к инициации клеточного и гуморального иммунного ответа против беременности.
Супрессия специфического звена иммунного ответа матери при беременности не просто сопровождается, но и компенсируется активацией системы неспецифического иммунитета. Это означает, что при беременности возникает новое уникальное равновесное состояние между специфическим и неспецифическим иммунитетом матери, при котором центральной клеткой иммунной адаптации матери становится не лимфоцит, но моноцит.
Активация системы естественного иммунитета во время беременности обеспечивает эффективную защиту организма от большинства бактериальных инфекций. Однако этого часто бывает недостаточно для элиминации внутриклеточных возбудителей, таких как листерии или вирусы. Поэтому вирусные инфекции во время беременности могут протекать тяжелее, чем вне беременности. Гиперактивация системы естественного иммунитета во время беременности может служить одним из факторов развития таких нарушений, как невынашивание беременности и нефропатия беременных (системная эндотелиальная дисфункция).
Антифосфолипидный синдром (АФС)
является одной из причин привычного невынашивания беременности. Фосфолипиды являются важной составляющей всех биологических мембран, поэтому появление антифосфолипидных антител может расстроить функцию клеток, стать причиной развития воспалительной реакции, вызвать нарушения свертывания крови. Антифосфолипидные антитела обнаруживаются у 22% женщин с привычным невынашиванием беременности. Частота АФС повышается на 15% с каждым следующим выкидышем. Таким образом, АФС является не только причиной, но и осложнением привычного невынашивания беременности. Повышение титра антинуклеарных антител обнаруживаются у 22% женщин с привычным невынашиванием беременности и у 50% женщин с бесплодием и неудачей ЭКО. Антитела к ДНК могут быть направлены против ДНК, полинуклеотидов и гистонов.
Известно, что развитие аутоиммунного тиреоидита может быть связано с аутоиммунным ответом на тиреоглобулин, транспортным белком, переправляющим гормоны щитовидной железы в кровь. На следующем этапе заболевания могут поражаться митохондрии клеток щитовидной железы, что сопровождается появлением антител к тиреоидной пероксидазе, а иногда и к микросомальному тиреоидному антигену. Далее следует включение в аутоиммунный процесс улеток специфицеского иммунного ответа. Считается, что именно повышение уровня этих клеток и является решающим фактором запуска реакций отторжения беременности при аутоиммунных процессах щитовидной железы.
Из гинекологических заболеваний к развитию иммунологических нарушений часто приводят хронические воспалительные заболевания, генитальные инфекции и эндометриоз. Часто бывает трудно выделить первичный фактор нарушений: являются ли гинекологические заболевания следствием иммунодефицитного состояния, или наоборот.
Также важным этапом являеься исследование тканевых антигенов супругов на совместимость, что также нередо является прининой первичного невынашивания беременности.
Методы лечебных воздействий при иммунологических нарушениях репродуктивной функции зависят от характера нарушений, степени нарушений и общего состояния женщины.
Наиболее эффективно проведение лечения в три этапа:
1.Общая иммунокоррекция и лечение сопутствующих заболеваний.
2.Подготовка к беременности.
3.Лечение во время беременности.
Общая иммунокоррекция и лечение сопутствующих заболеваний направлено на устранение иммунодефицитного состояния, выявленного при обследовании пациентки, лечение воспалительных заболеваний половых органов и генитальных инфекций, устранение дисбактериоза кишечника и влагалища, проведение общеукрепляющего лечения и психологической реабилитации. Наиболее успешным лечение невынашивания беременности бывает тогда, когда иммунологическая подготовка к беременности начинается как минимум за месяц до прекращения предохранения.
При наличии антифосфолипидного синдрома лечение обычно начинают с низких доз нестероидных противоспалительных препаратов, начатое за месяц до отмены контрацепции. В дальнейшем к этому лечению может присоединяться назначение препаратов гепаринового ряда (с 6-го дня следующего после начала предыдущего этапа терапии) и внутривенного введения иммуноглобулинов. Дозы и выбор препаратов должны быть строго индивидуальны. Чем больше выкидышей было в анамнезе, тем дозировка препаратов будет больше, и тем больше будет количество компонентов лечения.
При наличии анти-ДНК и антитиреоидных антител ведущая роль в подготовке к беременности принажлежит внутривенному капельному введению иммуноглобулинов. Следует учитывать тот факт, что период полужизни иммуноглобулинов составляет около 25 дней, поэтому инфузии проводятся с раз в месяц (как правило, от 1 до 3 капельниц в месяц). Дозировка препаратов подбирается индивидуально. Наиболее эффективным бывает насыщение организма иммуноглобулинами на начальном этапе, и поддерживающая терапия (раз в месяц) в дальнейшем.
При иммунных формах невынашивания, связанных с иммнологической несовместимостью тканевых антигенов партнеров и при повышении активности B-клеток имеет иммунизация женщины лимфоцитами мужа. При значительной степени совпадения генотипа супругов по тканевым антигенам может быть рекомендовано проведение иммунизации пациентки донорскими лимфоцитами. Через 3-4 недели после иммунизации лимфоцитами желательно исследование крови жены на анти-тканевые антитела. В некоторых случаях, особенно при значительном повышении уровня B-клеток, иммунизация лимфоцитами может проводиться каждые 5-7 недель вплоть до 10 недели беременности.
После наступления беременности продолжается поддерживающая терапия. Женщины, начавшие иммуннотерапию уже после наступления беременности имеют риск выкидыша в 2-3 раза больший по сравнению с теми женщинами, подготовка к беременности которых была начата своевременно. Дозы и препараты после наступления беременности подбираются индивидуально. Независимо от исходных нарушений, после наступления беременности большое значение имеет периодическое проведение исследования количественны показателей перефирической крови и анализа крови на аутоантитела с проведением адекватной коррекции в случае обнаружения отклонений.
Взаимоотношения материнского организма и плода во внутриутробном периоде. Индивидуальная история особи начинается в тот момент, когда происходит зачатие -- слияние мужской и женской половых клеток и образование зиготы. Зигота у всех живородящих существ, включая человека -- это уже организм, но еще не особь, поскольку она не может существовать самостоятельно, вне материнского тела. Питание такое существо получает вначале за счет диффузии из окружающей его жидкости. На этом этапе своего развития существо называется эмбрионом. Вскоре, однако, ему требуется значительное увеличение потоков питательных веществ и кислорода, происходит формирование плаценты -- специального сосудистого сплетения, которое обеспечивает тесную связь между организмом матери и ее развивающимся потомком. Живое существо в таком состоянии называется плодом. Плод развивается благодаря тому, что имеет самую тесную гуморальную связь с материнским организмом, получая от него все необходимые питательные вещества, а также многие информационные молекулы, которые существенно влияют на состояние организма плода. Со своей стороны, плод также оказывает влияние на материнский организм, причем иногда между ними даже возникают острые противоречия (например, иммунная несовместимость групп крови), способные повредить как материнскому организму, так и плоду. При этом плод нельзя рассматривать как какой-либо орган или вырост материнского организма: никаких нервных связей между организмом матери и плодом нет. Он имеет вполне самостоятельную, замкнутую кровеносную систему, а взаимодействие (обмен веществ) материнского организма и плода осуществляется через плаценту -- специальное образование, в котором кровеносные капилляры матери и плода на большой поверхности разделяются лишь тонким слоем ткани, составляющим плацентарный барьер. Через этот барьер свободно проникают все необходимые плоду питательные вещества, продукты метаболизма, а также разнообразные молекулы биологически активных веществ (БАВ).
Находясь в чреве матери, плод не испытывает нужды самостоятельно поглощать пищу и кислород, защищаться от атмосферных осадков или заботиться о поддержании температуры своего тела. Все это обеспечивает ему материнский организм. Однако благодаря разворачиванию генетической программы в организме плода постепенно созревают все те физиологические механизмы, которые понадобятся ему с первой минуты самостоятельной жизни.
Иммунологические отношения в системе мать-плацента-плод - физиологических процесс, направленный на создание необходимых условий для развития плода в организме матери. Иммунологические отношения в системе мать-плацента-плод строятся так, чтобы не только защитить плод от неблагоприятного воздействия факторов окружающей среды, но и создать дополнительный внешний стимул для его развития.
В течение беременности в организм матери поступают чужеродные антигены плода. Отсутствие активной специфической реакции при нормально протекающей беременности объясняется, вероятно, перестройкой иммунологической реактивности. Важный фактор защиты плода -- иммунологическая толерантность матери к антигенам плода отцовского происхождения, которая проявляется в избирательности действия на антигены плода в виде полной ареактивности организма по отношению к одному антигену и различной степени снижения иммунологической чувствительности к другому антигену. Блокирующие антитела матери, направленные на антигены плода отцовского происхождения, нейтрализуют антигенные детерминанты в пограничных тканях последа, не допуская прямого контакта с иммунокомпетентными клетками организма матери, и т. о. препятствуют развитию реакций клеточного иммунитета, играющих главную роль в процессе отторжения аллотрансплантата.
Подавлению клеточного иммунитета способствует также повышенный уровень некоторых гормонов (ХГ, кортизола, прогестерона, эстрогенов). При беременности также увеличивается концентрация ряда белков сыворотки крови, обладающих иммуносупрессивными свойствами. Иммунолчгическая толерантность матери формируется под влиянием не только факторов внутренней среды собственного организма, но и клеточных и гуморальных факторов плода. Фетальные лимфоциты могут подавлять иммунологическую активность лимфоцитов матери. Следовательно, пролиферативная активность лимфоцитов и, вероятно, всех других клеток материнского происхождения, попавших в организм плода, будет подавлена, что исключительно важно в охране генетической индивидуальности плода.
Значительная роль в формировании иммунологических отношений в системе мать-плод принадлежит плаценте, где создаются различные условия для прохождения антигенов и иммуноглобулинов в обоих направлениях. Плацента -- достаточно надёжный барьер, препятствующий взаимному проникновению клеток матери и плода, что является определяющим фактором в комплексе естественных механизмов, создающих иммунологическую защиту плода и норм, течение беременности. В процессе беременности развивается специализированная ткань -- трофобласт, служащий барьером между двумя организмами, препятствующим концентрации иммунокомпетентных клеток матери в организме плода, а также их прямому контакту и цитолитическому действию на тканевые структуры плода, сенсибилизации матери трансплантационными антигенами плода.
Иммуносупрессивным действием обладают также плацентарные гормоны (ХГ, ПЛ), трофобластические специфич. антигены (ТБГ, РР5), стероидные гормоны (эстрогены, прогестерон, кортикостероиды), находящиеся на поверхности плаценты в высокой концентрации. Очевидно, функцию локальной иммуносупрессии в плаценте выполняют и местные Т-лимфоциты-супрессоры. Функция иммунологич. барьера выполняется плацентой не только в пределах самого органа, но и вне его. Трофобласт может отдавать в материнский организм целые клетки и отд. их фрагменты, способные сорбировать аллоантитела в организме матери. В плаценте присутствуют иммунокомпетентные клетки всех типов, не являющиеся её собственными. Иммунокомпетентные клетки матери и плода взаимно сенсибилизированы, и плацента является основным местом их взаимной нейтрализации. Иммуносупрессивные функции плаценты обеспечивает многофакторная система, причём каждый компонент этой системы имеет определенные точки приложения и проявляет своё действие в разные сроки беременности. Нарушение иммунологических отношений в системе мать-плацента-плод приводит к тяжёлым осложнениям беременности.
Бесплодие, невынашивание, привычный выкидыш - эти печальные проблемы не всегда связаны только с организмом женщины. О причинах иммунных нарушений репродукции и способах их установления рассказывает кандидат медицинских наук, руководитель московского Центра иммунологии и репродукции Игорь ГУЗОВ.
По статистике, 10 - 15 процентов всех беременностей оканчивается выкидышем. Вы можете о нем не знать - крошечный эмбрион погибает еще до наступления месячных. Та же картина с искусственным оплодотворением (ЭКО): заместительной гормонотерапией организм матери к предстоящей беременности подготовлен идеально, только расти, малыш!
В чем же дело?
Невынашивание, как и , - не какая-то отдельная болезнь. Это следствие неполадок и в репродуктивной системе, и вообще в организме будущих матери и отца. Это симптом: нормальное развитие плода под угрозой, а потому жизнь его невозможна. Причин тут несколько.
Беременность - уникальное явление: девять месяцев сосуществуют два абсолютно генетически разных организма - матери и плода. Ведь лишь наполовину ребенок наследует материнские клетки - остальные белки и гены отцовские, чужие. Их взаимодействие обеспечивают белки тканевой совместимости - это как бы маркеры на клетках, с помощью которых иммунная система женщины распознает своих и чужих.
Вне беременности иммунные клетки, циркулирующие в организме как разведчики, выслеживают на поверхности всех без исключения клеток белковый код - белки тканевой совместимости. И если обнаруживаются клетки с измененной структурой (это занесенные микробы или измененные клетки самого организма), организм немедленно выдает - атипические клетки уничтожаются. Кстати, это ключевой момент в развитии онкозаболеваний, и вопросы повышения иммунитета у врачей-онкологов едва ли не на первом месте.
При беременности, если бы процесс был таким однозначным, плод неизбежно погибал бы - внутри "чужие" клетки! Но этого не происходит - во время беременности плод и его клеточные структуры неразличимы для иммунной системы материнского организма. Иначе - существует биобарьер на пути клеток-бойцов за иммунное единообразие, и беременность развивается и оканчивается счастливо.
Иммунологическое взаимодествие
Однако современные исследования выявили - барьер этот мнимый: либо гуморальный иммунитет матери включается, и вырабатываются антитела на фактор плода, либо клеточный - клетки недовольны пришельцами, и иммунный ответ следует незамедлительно - отторжение (выкидыш). Но все не так однозначно - так же, как функциям всех органов свойственны возбуждение и торможение, так и в иммунной системе может включаться и активное отторжение, и иммунологическая толерантность (совместимость). Она-то и позволяет сохранить трансплантат - именно так рассматривают будущего ребенка иммунологи. Эта дилемма иммунной системы определяет причины невынашивания, что выражается или в сбоях иммунной регуляции организма, или в нарушениях иммунологического взаимодействия между организмами матери и плода.
Лишь к концу 80-х годов ученые вплотную подошли к решению проблем невынашивания, и возникло новое направление на стыке акушерства, гинекологии и перинатологии - иммунология репродукции. И хотя теория накопила немало ценной информации, буквально рвущейся к практике, ввести в лечебный обиход новые знания пока сложно - тормозят дело банальное отсутствие средств и организации обследования пациенток. По крайней мере, в нашей стране.
А между тем практическая помощь оказывается все успешнее. По всем группам иммунных нарушений. Например, аутоиммунные нарушения матери. Это ревматизм, заболевания почек и мышечной системы, аллергические реакции, наконец, тяжелое аутоиммунное заболевание системная красная волчанка. В этих случаях в организме возникают извращенные иммунные реакции, когда антитела (белки) направлены против собственных тканей. Провоцирует их активность плохая наследственность или тяжелые инфекции, и в таких случаях беременность под угрозой.
Однако специальный анализ крови может вовремя определить сбой, суть которого - нарушение кровообращения в мелких сосудах плаценты - оболочки зарождающейся жизни. Этот микротромбоз можно распознать и лечить на самых ранних сроках, и тогда не прерывается и развивается по всем физиологическим законам до конца. Этот путь перспективен, что доказывает простое уравнение: чем выше уровень антител (по-научному они называются антифосфолипиды), тем вероятнее выкидыш - более 80 процентов. А при своевременном назначении специального лечения, направленного на снижение свертываемости крови, вероятность донашивания беременности составляет тоже 80 процентов!
Успех определяется воздействием не на причину, а на следствие - разжижая кровь аспирином, мы восстанавливаем нормальное кровообращение между матерью и плодом. Кстати, раньше, лет десять назад аспирин применялся в неоправданно больших дозах, что нередко приводило к нарушениям питания мозга и верхней части ребенка. Сегодня такие аномалии исключены - аспирин берется в дозах, в 10 - 15 раз меньших, чем стандартная норма. Для усиления аспиринового эффекта применяют гепарин - это естественное вещество редко вызывает аллергические реакции, не проходит через плаценту, так что какие-либо воздействия на плод невозможны, а эффект полезного аспирина удваивается.
Еще одна причина невынашиваемости - антитела, направленные на клеточные ядра. Опасность тут возрастает потому, что они легко проникают через плаценту и составляют угрозу для клеток плода. И такие нарушения можно диагностировать на ранних сроках и успешно лечить.
Аллоиммунные причины невынашивания беременности
Гораздо сложнее бороться с аллоиммунными нарушениями - тут речь о взаимоотношениях матери и плода как части отцовского организма. Чтобы беременность успешно развивалась, она должна быть распознана и признана иммунной системой матери. Если же материнские клетки вяло, неохотно реагируют на вновь прибывших - это белки, унаследованные от отца клетки сперматозоидов, - реакция совместимости задерживается, и даже может пропустить сигнал отторжения - чужое! И снова несостоявшаяся беременность.
Самое печальное, что это стойкий механизм: выкидыши подряд в такой ситуации - частое явление. Но есть специальные тесты, позволяющие распознать сходства или различия между организмом матери и плода. Если реакция на плод замедленная (это можно определить по уровню антител в крови), то, специальным образом можно провести иммунизацию матери лимфоцитами отца.
Плод отличается от матери по антигенам гистосовместимости. Однако этот аллогенный «трансплантат» не отторгается до окончания внутриутробного развития.
Антигенные различия матери и плода даже благоприятствуют нормальному развитию плода. При выраженных различиях матери и плода по антигенам гистосовместимости масса плаценты (плодного пузыря, детского места) больше. При совпадении по антигенам главного комплекса гистосовместимости (МНС) обоих родителей (это может быть при близкородственных браках) у потомства возрастает вероятность наследственных болезней и врожденных аномалий.
В то же время ткани эмбриона и ткани плаценты, трансплантированные вне матки, отторгаются как чужеродные.
Механизм взаимной толерантности лимфоидной системы матери и плода окончательно не выяснен, однако, некоторые соображения и факты на этот счет имеются.
Роль буфера между двумя иммунными системами выполняет плацента. Между организмам матери и плода постоянно осуществляется обмен потенциально иммуногенными материалами. Из этого следует, что иммунологический барьер в системе мать-плод преодолевается главным образом посредством индукции состояния толерантности организма матери к чужеродным антигенам плода. Доказательством тому служит тот факт, что плодовые и отцовские кожные трансплантаты, пересаженные самкам во время беременности и в течение некоторого периода после родов, выживают у них дольше, чем у небеременных животных.
В норме при беременности иммунная система находится в равновесии с реактивностью, так как межплацентарный переход антигенов может обусловить два противоположных состояния – толерантность и сенсибилизацию.
Проникшие через плаценту антигены плода могут индуцировать иммунный ответ матери. В определенном проценте случаев в сыворотке крови беременных обнаруживаются антитела и лимфоциты к антигенам отца и плода.
При токсикозах беременности происходит сенсибилизация к антигенам плаценты, печени, почек и других органов плода. Однако реакций трансплантационного иммунитета при нормально протекающей беременности не наблюдается.
Иммунологический гомеостаз в системе мать-плод поддерживается определенными, выработанными в процессе эволюции механизмами.
Реактивность лимфоцитов матери к клеткам плода и лимфоцитам отца значительно снижена. Сыворотка матери ингибирует реакцию бласттрансформации лимфоцитов (РБТЛ) аутологичных (материнских) лимфоцитов как в смешанной культуре лимфоцитов (СКЛ) матери и плода, так и на фитогемагглютенин (ФГА): лимфоциты беременных женщин в присутствии ее же сыворотки не оказывают цитотоксического действия на лимфоциты мужа и блокируют реакцию торможения миграции макрофагов матери к антигенам плаценты. Отмытые лимфоциты матери реагируют на антигены плода в реакции СКЛ. Через некоторое время после рождения ребенка факторы, тормозящие реакции лимфоцитов на чужеродные антигены, из сыворотки крови исчезают.
Примечание . Фитомитогены выделяют из растений, например: фитогемагглютенин (ФГА) – общее название митогенов и агглютенинов растительного происхождения. В настоящее время чаще применяется термин «лектины». Лектин (гликопротеид) экстагируемый из обыкновенной фасоли, обладающий митозостимулирующим действием. Активирует, преимущественно, Т-лимфициты, но при определенных условиях является митогеном также для В-лимфоцитов.
Блокирующая активность сыворотки, наиболее высокая в последнем периоде беременности, связана с IgG и, возможно, также с содержащимся в сыворотке матери плодным белком - a-фетопротеином . Материнские антитела (IgG) блокируют трансплантационные антигены на поверхности лимфоцитов плода и тем самым предотвращают развитие иммунной реакции. Действие a-фетопротеина неспецифично.
Блокирующие вещества содержатся также в плаценте. Плацентарный глобулин обладает иммунодепрессивной активностью. Он ингибирует ответ лимфоцитов матери и плода на антигенные стимулы и на неспецифические митогены, подавляет реакцию в СКЛ матери и плода. Плацентарные IgG материнского происхождения, срабатывает феномен «иммунологического усиления». (Явление «иммунологического усиления» обусловлено адсорбцией антител против антигенов гомологического трансплантата на его клетках, что может препятствовать контакту с этими клетками сенсибилизированных лимфоцитов).
Блокада антигенов клеток трофобласта и плаценты может быть обусловлена влиянием слоя фибриноида (фибрина), покрывающего поверхностные мембраны клеток у некоторых видов животных. Фибриноидный слой препятствует врастанию сосудов матери и защищает трофобласт от повреждающего действия антител и лимфоцитов матери, так как у беременных самок в лимфоидной ткани содержатся лимфоциты, способные оказать цитотоксическое влияние на ткани плода in vitro и вызвать реакцию трансплантат против хозяина (РТПХ) in vivo.
В плаценте осуществляется также нейтрализация материнских противоплодных антител класса G, способных преодолевать плацентарный барьер. Нейтрализация обеспечивается благодаря наличию в плаценте большого количества F С -рецепторов. Антитела связываются в плаценте присутствующими здесь растворимыми плодными антигенами и образующиеся иммунные комплексы фиксируются на F С -рецепторах.
Антитела матери к антигенам плода нейтрализуются также растворимыми антигенами плода, содержащимися в околоплодных водах.
Плацента продуцирует медиаторы (g-глобулины, a-фетопротеины, a 2 -макроглобулины) тормозящие различные звенья иммунного ответа, а клетки трофобласта способны активно фагоцитировать чужеродные вещества.
По Дж. Хортону и Н. Рэтклиффу (1994), только у плацентарных млекопитающих существуют Ig Е. У самок высших млекопитающих во время беременности регистрируются относительно более высокие титры
Ig Е. Беременность - явление, которое окружено в культуре и искусстве высоким жизнеутверждающим пафосом. Инерция этого общегуманистического отношения к беременности способствовала тому, что в медицине долго бытовало ни на чём не основанное представление о том, что нормальное развитие взаимоотношений матери и плода должно предусматривать полное отсутствие каких бы то ни былоиммунологических конфликтов. Однако биологическая сторона беременности очень прозаична. Плод - ≪аллотрансплантат≫, содержащий унаследованные от отца
Материнскому организму необходимы механизмы, которые бы избирательно обеспечили ослабление иммунной атаки против антигенов эмбриона. Партеногенетическое развитие яйцеклеток у человека прекращается в момент, когда должна начать формироваться плацента. При браках партнеров, очень близких или совпадающих по набору гликопротеидов ГКГС, плацентогенез нарушается. Это свидетельствует о том, что умеренная степень антигенной чужеродности матери и плода необходима для контролируемого конфликта между ними, запускающего процесс образования плаценты.
В связи с этим, анафилактические реакции матери и плода и механизмы ГЗТ считаются важными для самого формирования плаценты, которое, как это ни парадоксально, можно рассматривать, как филогенетическую модификацию механизмов продуктивного воспаления. Один из простейших
механизмов - экранирование эмбриональных антигенов. Плацента представляет собой своего рода колодец, улавливающий определённые виды материнских антител и иммунные комплексы. Почти все медиаторы анафилаксии усиливают тромбообразование, приводящее к отложению фибрина, участвующего в экранировании. Эмбрион формируется в условиях,
благоприятных для развития анафилактических реакций:
При беременности матка, изначально богатая мастоцитами, содержит их еще
больше; особенно много их вблизи эмбриона.
Плацента выделяет в кровь матери гистамин - в местах соприкосновения материнской крови с тканью эмбриона образуется слой вещества, близкий по
своему составу к тромбам. На границе тканей матери и эмбриона протекают
анафилактические реакции, приводящие к образованию микротромбов, экранирующих эмбриональные антигены от иммунной системы матери.
Важной предпосылкой толерантности матери в отношении плода как аллотрансплантата служат уникальные особенности трофобласта. Фетальные клетки трофобласта, контактирующие с материнским
организмом, не экспрессируют полиморфных молекул ГКГК ни I, ни II классов! Экспрессируются лишь ГКГС-G молекулы, не обладающие полиморфизмом. Таким образом, трофобласт не возбуждает реакции
отторжения со стороны Т-клеток, а непоkиморфные ГКГС-G антигены блокируют КIR-рецепторы материнских НК-клеток и не дают им атаковать плод. Т-клетки матери толерантны к ГКГС-G, поскольку эти белки экспрессирует эпителий тимуса.
Дендроцитов в плаценте, практически, нет.
Зато этот орган выделяет ряд иммуносупрессивных сигнальных молекул: α-фетопротеин, ингибиторы сторожевой полисистемы крови, гликопротеидные иммуносупрессоры (В.М. Михайлов, 1984).
Таким образом, ряд механизмов, включая анафилактические, обеспечивает матери толерантность к плоду как аллотрансплантату.
С этой точки зрения аллергические реакции анафилактического типа - лишь сбой в работе системы, экранирующей эмбриональные антигены: система синтеза I Е включается в ответ не на эмбриональный антиген, а на контакт с чужеродным агентом; если процесс этот происходит в тканях с высокой чувствительностью к медиаторам аллергии - возникает гиперэргическая реакция. Нечто общее происходит во взаимоотношениях организма хозяина и опухоли. Еще П. Эрлих указал в 1879 г. на скопление мастоцитов вокруг опухоли. На границе опухолевой и здоровой тканей развиваются анафилакти-
ческие реакции, в результате которых образуются микротромбы, экранирующие опухолевые антигены (которые организм принимает за эмбриональные). Показано, что при увеличении числа тучных клеток рост опухоли усиливается.
