Imunologija razmnoževanja se ukvarja s proučevanjem imunskih mehanizmov, ki sodelujejo pri razvoju zarodnih celic pri moških in ženskah, pri oploditvi, nosečnosti, porodu, poporodnem obdobju ter pri ginekoloških boleznih.
V prvih tednih nosečnosti se imunski sistem matere prestrukturira in oblikujejo se mehanizmi prilagajanja prisotnosti razvijajočega se organizma v maternici.
Kljub temu, da se zarodek razvije iz jajčne celice ženskega reproduktivnega sistema, je genetska koda bodočega organizma po oploditvi sestavljena iz kombinacije DNK matere in očeta in je edinstvena. Celice bodočega organizma proizvajajo lastne beljakovine in imunske dejavnike, ki lahko sodelujejo z materinim imunskim sistemom tako neposredno v zgodnjih fazah kot skozi krvno-placentno pregrado po nastanku otrokovega mesta (placente).
Med nosečnostjo in zgodnjim poporodnim obdobjem se spremeni tako kvantitativna kot kvalitativna sestava imunokompetentnih celic v periferni krvi. Od začetka nosečnosti in med nosečnostjo se absolutno število T-limfocitov in njihovih glavnih sort (CD4 in CD8) zmanjša. V poporodnem obdobju se poveča število T-limfocitov v krvi. Te spremembe odražajo splošno sliko sprememb v imunskem sistemu v materinem telesu med nosečnostjo.
Vendar pa je težko govoriti o nosečnosti kot o stanju imunske pomanjkljivosti. Ker kljub stanju zatiranja aktivnosti celic imunskega odziva ženske na celice ploda, nosečnica ohrani dinamičen antigen-specifičen imunski odziv T-limfocitov, ki so odgovorni za celično komponento imunskega odziva. Veliko število proliferirajočih T-limfocitov v krvi nosečnice je jasno vidno že 9-10 tednov po spočetju. Te spremembe dosežejo svoj maksimum v drugem trimesečju nosečnosti. Po 30 tednih nosečnosti skoraj vse proliferirajoče celice izginejo. Do rojstva se raven T-limfocitov vrne na normalne vrednosti.
Dokazano je, da materini limfociti T prepoznajo fetalne antigene. Ta antigensko specifičen imunski odziv na očetove antigene povzroči povečanje števila in kopičenje določenih vrst limfocitov T. Med nosečnostjo se materini T-limfociti »izurijo« za odziv na histokompatibilne antigene, podedovane od očeta.
Med nosečnostjo maternica vsebuje veliko število drugih celic, odgovornih za nespecifični imunski odziv - makrofagov, ki se nahajajo v endometriju in miometriju. Njihovo število uravnavajo hormoni jajčnikov. Makrofagi vsebujejo receptorje za estrogen - ženske spolne hormone, maternica pa izloča posebne snovi, ki spodbujajo migracijo makrofagov na območje otrokovega mesta.
Tvorba protiteles proti očetovim antigenom med nosečnostjo je dobro znana. Med normalnim razvojem nosečnosti že v zgodnjih fazah nosečnosti določamo očetove antigene, imunokomplekse z očetovimi antigeni, ki krožijo v krvi, in prosta protitelesa proti očetovim antigenom. Materinski imunski odziv je usmerjen proti nekaterim, vendar ne proti vsem, neujemajočim se antigenom fetalnega tkiva. Vloga protiteles, usmerjenih proti očetovskim antigenom, v imunski homeostazi med nosečnostjo še vedno ni povsem jasna. Obstajajo dokazi, da ženske, ki so kompatibilne s svojim možem glede tkivnih antigenov, ne proizvajajo dovolj protiteles proti fetalnim antigenom in trpijo zaradi ponavljajočih se spontanih splavov. Imunizacija takšnih žensk z očetovimi limfociti T in B, ki ji sledi pojav protiteles proti moževim tkivnim antigenom, vodi do ponovne vzpostavitve plodnosti in rojstva donošenih otrok.
Trenutno se domnevajo naslednji mehanizmi zaščitnega učinka protiteles proti placentnim antigenom med nosečnostjo:
1. Zatiranje celično odvisne imunosti.
2. Zatiranje citotoksičnosti celic ubijalk.
3. Podpiranje rasti in diferenciacije posteljice s proizvodnjo specifičnih hormonov.
4. Izboljšanje simptomov avtoimunskih bolezni.
5. Razvoj protivirusne zaščite ploda, zlasti proti okužbi s HIV.
Odkritih je bilo več proteinskih molekul, ki zavirajo proizvodnjo faktorja tumorske nekroze (TNF) celic ubijalk, ki lahko poškoduje placento. Spermin, dejavnik, ki je v velikih količinah prisoten v placentni tekočini, preprečuje materin imunski odziv z zaviranjem proizvodnje TNF in drugih proinflamatornih proteinov. Pokazalo se je, da je za zatiranje proizvodnje TNF s sperminom potreben še en kofaktor, glikoprotein fetuin v plodovi plazmi. Raven obeh proteinov v amnijski tekočini in plodovi krvi je precej visoka, njuno razmerje pa je optimalno za učinkovito zaviranje izločanja TNF. Zdi se, da je faktor zgodnje nosečnosti (EPF) prav tako imunomodulatorna beljakovina. EPF je beljakovina z nizko molekulsko maso, ki jo proizvajajo živi zarodki pred implantacijo. V krvnem serumu nosečnice se pojavi 48 ur po oploditvi, deluje imunosupresivno in ga v primeru odmiranja oplojenega jajčeca ne zaznamo. To je občutljiv marker, ki odraža sposobnost preživetja zarodka.
Če povzamemo analizo razvoja imunoloških odnosov med materjo in plodom, lahko rečemo naslednje. Trofoblast- embrionalna plast, iz katere se pozneje razvije posteljica, se razmnožuje, prodre v tkivo maternice in vstopi v materin krvni obtok. Posledično se tvorijo protitelesa proti očetu, ki se pritrdijo na posteljico. Imajo imunotropni učinek, blokirajo eferentni del imunskega odziva na lokalni ravni. Posteljica postane imunološko privilegirano tkivo. Trofoblast deluje tudi kot imunosorbent, veže protitelesa, ki so imunoregulatorji in vzpostavlja imunsko kamuflažo, ki blokira eferentni del imunskega odziva. Pri ženskah s ponavljajočimi splavi, neplodnostjo neznanega izvora in ponavljajočimi se neuspešnimi poskusi IVF imunoprotektivni učinek trofoblasta ni v celoti aktiviran, kar vodi do sprožitve celičnega in humoralnega imunskega odziva proti nosečnosti.
Supresijo specifične komponente materinega imunskega odziva med nosečnostjo ne spremlja le aktivacija nespecifičnega imunskega sistema, ampak jo tudi kompenzira. To pomeni, da med nosečnostjo nastane novo edinstveno ravnotežno stanje med specifično in nespecifično imunostjo matere, v katerem osrednja celica materine imunske prilagoditve postane ne limfocit, ampak monocit.
Aktivacija naravnega imunskega sistema med nosečnostjo zagotavlja učinkovito zaščito telesa pred večino bakterijskih okužb. Vendar to pogosto ni dovolj za odpravo znotrajceličnih patogenov, kot so listerija ali virusi. Zato so lahko virusne okužbe med nosečnostjo hujše kot zunaj nosečnosti. Hiperaktivacija naravnega imunskega sistema med nosečnostjo je lahko eden od dejavnikov pri razvoju motenj, kot sta spontani splav in nefropatija nosečnosti (sistemska endotelna disfunkcija).
Antifosfolipidni sindrom (APS) je eden od vzrokov ponavljajočih se spontanih splavov. Fosfolipidi so pomembna sestavina vseh bioloških membran, zato lahko pojav antifosfolipidnih protiteles moti delovanje celic, povzroči razvoj vnetne reakcije in povzroči motnje strjevanja krvi. Antifosfolipidna protitelesa najdemo pri 22 % žensk s ponavljajočim se spontanim splavom. Z vsakim naslednjim spontanim splavom se pojavnost APS poveča za 15 %. Tako APS ni le vzrok, ampak tudi zaplet ponavljajočega se spontanega splava. Zvišanje titra protinuklearnih protiteles najdemo pri 22 % žensk s ponavljajočim se spontanim splavom in pri 50 % žensk z neplodnostjo in neuspešnim IVF. Protitelesa proti DNK so lahko usmerjena proti DNK, polinukleotidom in histonom.
Znano je, da je razvoj avtoimunskega tiroiditisa lahko povezan z avtoimunskim odzivom na tiroglobulin, transportno beljakovino, ki prenaša ščitnične hormone v kri. Na naslednji stopnji bolezni so lahko prizadeti mitohondrije ščitničnih celic, kar spremlja pojav protiteles proti tiroidni peroksidazi in včasih proti mikrosomskemu ščitničnemu antigenu. Temu sledi vključitev specifičnega imunskega odgovora v avtoimunski proces. Menijo, da je ravno zvišanje ravni teh celic odločilen dejavnik za sprožitev reakcij zavrnitve nosečnosti pri avtoimunskih procesih ščitnice.
Med ginekološkimi boleznimi kronične vnetne bolezni, genitalne okužbe in endometrioza pogosto povzročijo nastanek imunoloških motenj. Pogosto je težko ugotoviti primarni dejavnik motenj: ali so ginekološke bolezni posledica stanja imunske pomanjkljivosti ali obratno.
Pomemben korak je tudi študija tkivnih antigenov zakoncev za združljivost, kar je pogosto tudi vzrok za primarni splav.
Metode terapevtskega učinka na imunološke motnje reproduktivne funkcije so odvisne od narave motenj, stopnje motenj in splošnega stanja ženske.
Najbolj učinkovito zdravljenje poteka v treh fazah:
1. Splošna imunokorekcija in zdravljenje sočasnih bolezni.
2. Priprava na nosečnost.
3. Zdravljenje med nosečnostjo.
Splošna imunokorekcija in zdravljenje sočasnih bolezni sta namenjena odpravljanju stanja imunske pomanjkljivosti, ugotovljenega med pregledom bolnika, zdravljenju vnetnih bolezni spolnih organov in genitalnih okužb, odpravljanju črevesne in vaginalne disbioze, izvajanju obnovitvenega zdravljenja in psihološke rehabilitacije. Najuspešnejše zdravljenje spontanega splava je, če se imunološka priprava na nosečnost začne vsaj mesec dni pred prenehanjem uporabe kontracepcije.
Ob prisotnosti antifosfolipidnega sindroma se zdravljenje običajno začne z majhnimi odmerki nesteroidnih protivnetnih zdravil, ki se začnejo mesec dni pred prenehanjem kontracepcije. V prihodnosti se lahko to zdravljenje dopolni z dajanjem heparinskih zdravil (od 6. dne po začetku prejšnje faze zdravljenja) in intravenskim dajanjem imunoglobulinov. Odmerki in izbira zdravil morajo biti strogo individualni. Več kot je spontanih splavov v zgodovini, večji bo odmerek zdravil in večje je število komponent zdravljenja.
V prisotnosti anti-DNA in antitiroidnih protiteles ima vodilna vloga pri pripravi na nosečnost intravensko kapalno dajanje imunoglobulinov. Upoštevati je treba, da je razpolovna doba imunoglobulinov približno 25 dni, zato se infuzije izvajajo enkrat mesečno (običajno 1 do 3 kapalke na mesec). Odmerjanje zdravil se izbere individualno. Najučinkovitejša je nasičenost telesa z imunoglobulini v začetni fazi in vzdrževalna terapija (enkrat na mesec) v prihodnosti.
Pri imunskih oblikah splava, povezanih z imunološko nezdružljivostjo tkivnih antigenov partnerjev in s povečano aktivnostjo B-celic, je priporočljiva imunizacija ženske z moževimi limfociti. Če obstaja pomembna stopnja podobnosti v genotipu zakoncev za tkivne antigene, se lahko priporoči imunizacija bolnika z limfociti darovalca. 3-4 tedne po imunizaciji z limfociti je priporočljivo testirati ženino kri na protitelesa proti tkivom. V nekaterih primerih, zlasti kadar so ravni celic B znatno povišane, se lahko imunizacija limfocitov izvaja vsakih 5 do 7 tednov do 10. tedna nosečnosti.
Po nastopu nosečnosti se vzdrževalna terapija nadaljuje. Ženske, ki so začele z imunoterapijo po nosečnosti, imajo 2-3-krat večje tveganje za spontani splav v primerjavi z ženskami, katerih priprave na nosečnost so se začele pravočasno. Odmerki in zdravila po nosečnosti se izberejo posamično. Ne glede na začetne nepravilnosti so po nosečnosti zelo pomembne občasne preiskave kvantitativnih parametrov periferne krvi in preiskave krvi na avtoprotitelesa z ustrezno korekcijo, če se ugotovijo nepravilnosti.
Odnos med materinim telesom in plodom v prenatalnem obdobju. Individualna zgodovina posameznika se začne v trenutku, ko pride do spočetja – zlitja moških in ženskih reproduktivnih celic ter nastanka zigote. Pri vseh živorodnih bitjih, vključno s človekom, je zigota že organizem, ne pa še posameznik, saj ne more obstajati samostojno, zunaj materinega telesa. Tako bitje najprej prejme hrano z difuzijo iz okoliške tekočine. Na tej stopnji razvoja se bitje imenuje zarodek. Kmalu pa zahteva znatno povečanje pretoka hranil in kisika in pride do tvorbe placente - posebnega žilnega pleksusa, ki zagotavlja tesno povezavo med materinim telesom in njenim razvijajočim se potomcem. Živo bitje v tem stanju imenujemo plod. Plod se razvije zaradi dejstva, da ima najbližjo humoralno povezavo z materinim telesom, od njega prejema vsa potrebna hranila, pa tudi številne informacijske molekule, ki pomembno vplivajo na stanje telesa ploda. Po drugi strani pa plod vpliva tudi na materino telo in včasih se med njima pojavijo celo akutna protislovja (na primer imunska nezdružljivost krvnih skupin), ki lahko škodijo materinemu telesu in plodu. V tem primeru ploda ni mogoče šteti za noben organ ali izrastek materinega telesa: med materinim telesom in plodom ni nevronskih povezav. Ima popolnoma neodvisen, zaprt obtočni sistem, medsebojno delovanje (presnova) materinega telesa in ploda pa poteka preko posteljice - posebne tvorbe, v kateri so krvne kapilare matere in ploda na veliki površini ločene le. s tanko plastjo tkiva, ki tvori placentno pregrado. Skozi to pregrado prosto prodrejo vsa hranila, potrebna za plod, presnovni produkti, pa tudi različne molekule biološko aktivnih snovi (BAS).
Medtem ko je v materinem trebuhu, plod ne čuti potrebe po samostojnem sprejemanju hrane in kisika, zaščiti pred padavinami ali skrbi za vzdrževanje telesne temperature. Vse to mu zagotavlja mamino telo. Vendar pa zahvaljujoč odvijanju genetskega programa v telesu zarodka postopoma dozorijo vsi tisti fiziološki mehanizmi, ki jih bo potreboval od prve minute samostojnega življenja.
Imunološki odnosi v sistemu mati-placenta-plod so fiziološki proces, katerega cilj je ustvariti potrebne pogoje za razvoj ploda v materinem telesu. Imunološki odnosi v sistemu mati-posteljica-plod so zgrajeni tako, da ne le ščitijo plod pred škodljivimi vplivi okoljskih dejavnikov, ampak tudi ustvarjajo dodatno zunanjo spodbudo za njegov razvoj.
Med nosečnostjo pridejo tuji antigeni iz ploda v materino telo. Odsotnost aktivne specifične reakcije med normalno nosečnostjo je verjetno razloženo s prestrukturiranjem imunološke reaktivnosti. Pomemben dejavnik pri zaščiti ploda je materina imunološka toleranca na fetalne antigene očetovega izvora, ki se kaže v selektivnosti delovanja na fetalne antigene v obliki popolne neodzivnosti telesa na en antigen in različnih stopenj zmanjšanja imunoloških občutljivost na drug antigen. Materina blokirna protitelesa, usmerjena proti fetalnim antigenom očetovega izvora, nevtralizirajo antigenske determinante v mejnih tkivih posteljice, preprečujejo neposreden stik z imunokompetentnimi celicami materinega telesa itd. preprečujejo razvoj celičnih imunskih reakcij, ki igrajo pomembno vlogo v procesu zavrnitve alogenskega presadka.
K zatiranju celične imunosti prispevajo tudi povečane ravni nekaterih hormonov (hCG, kortizol, progesteron, estrogeni). Med nosečnostjo se poveča tudi koncentracija številnih serumskih beljakovin, ki imajo imunosupresivne lastnosti. Imunološka toleranca matere se oblikuje pod vplivom ne le dejavnikov notranjega okolja lastnega telesa, temveč tudi celičnih in humoralnih dejavnikov ploda. Fetalni limfociti lahko zavirajo imunološko aktivnost materinih limfocitov. Posledično bo zavrta proliferativna aktivnost limfocitov in verjetno tudi vseh drugih celic materinega izvora, ki pridejo v plodov organizem, kar je izjemno pomembno pri varovanju genetske individualnosti ploda.
Pomembno vlogo pri oblikovanju imunoloških odnosov v sistemu mati-plod ima placenta, kjer se ustvarijo različni pogoji za prehod antigenov in imunoglobulinov v obe smeri. Posteljica je dokaj zanesljiva ovira, ki preprečuje medsebojno prodiranje celic matere in ploda, kar je odločilni dejavnik v kompleksu naravnih mehanizmov, ki ustvarjajo imunološko zaščito ploda in normalen potek nosečnosti. Med nosečnostjo se razvije specializirano tkivo - trofoblast, ki služi kot pregrada med dvema organizmoma in preprečuje koncentracijo materinih imunokompetentnih celic v plodu ter njihov neposredni stik in citolitični učinek na tkivne strukture ploda in preobčutljivost matere s transplantacijskimi antigeni ploda.
Imunosupresivno delujejo tudi placentni hormoni (CG, PL) in trofoblastni hormoni. antigeni (TBG, PP5), steroidni hormoni (estrogeni, progesteron, kortikosteroidi), ki se nahajajo na površini posteljice v visoki koncentraciji. Očitno funkcijo lokalne imunosupresije v placenti opravljajo tudi lokalni supresorski T-limfociti. Imunološka funkcija Pregrado opravlja posteljica ne le znotraj samega organa, ampak tudi zunaj njega. Trofoblast lahko daruje cele celice in dele materinemu telesu. njihovi fragmenti, ki so sposobni absorbirati aloprotitelesa v materinem telesu. Placenta vsebuje imunokompetentne celice vseh vrst, ki niso lastne. Imunokompetentne celice matere in ploda so medsebojno senzibilizirane, placenta pa je glavno mesto njihove medsebojne nevtralizacije. Imunosupresivne funkcije posteljice zagotavlja večfaktorski sistem, vsaka komponenta tega sistema pa ima specifične točke uporabe in kaže svoj učinek v različnih obdobjih nosečnosti. Kršitev imunološkega odnosa v sistemu mati-placenta-plod vodi do resnih zapletov nosečnosti.
Neplodnost, spontani splav, običajen spontani splav - te žalostne težave niso vedno povezane samo z ženskim telesom. Kandidat medicinskih znanosti, vodja moskovskega centra za imunologijo in reprodukcijo Igor GUZOV govori o vzrokih imunskih motenj reprodukcije in o tem, kako jih prepoznati.
Po statističnih podatkih se 10-15 odstotkov vseh nosečnosti konča s spontanim splavom. Morda niste vedeli za to - majhen zarodek umre še pred nastopom menstruacije. Enaka slika je pri umetni oploditvi (IVF): s hormonsko nadomestno terapijo je materino telo idealno pripravljeno na prihajajočo nosečnost, samo rasti, dojenček!
Kaj je narobe?
Spontani splav, tako kot spontani splav, ni ločena bolezen. To je posledica težav v reproduktivnem sistemu in na splošno v telesu bodoče matere in očeta. To je simptom: normalen razvoj ploda je ogrožen, zato je njegovo življenje nemogoče. Razlogov za to je več.
Nosečnost je edinstven pojav: devet mesecev sobivata dva povsem genetsko različna organizma – mati in plod. Navsezadnje samo polovica otroka podeduje materine celice - ostalo so očetove beljakovine in geni, tuji. Njihovo medsebojno delovanje zagotavljajo proteini histokompatibilnosti - ti so kot označevalci na celicah, s pomočjo katerih ženski imunski sistem prepozna svoje in druge.
Zunaj nosečnosti imunske celice, ki krožijo po telesu kot skavti, sledijo proteinski kodi – histokompatibilnim proteinom – na površini vseh celic brez izjeme. In če se odkrijejo celice s spremenjeno strukturo (to so vneseni mikrobi ali spremenjene celice samega telesa), telo to takoj izda - atipične celice se uničijo. Mimogrede, to je ključni trenutek pri razvoju raka in vprašanja povečanja imunosti so skoraj na prvem mestu za onkologe.
Med nosečnostjo, če bi bil proces tako nedvoumen, bi plod neizogibno umrl - v notranjosti so "tuje" celice! Vendar se to ne zgodi - med nosečnostjo se plod in njegove celične strukture ne razlikujejo od imunskega sistema materinega telesa. V nasprotnem primeru pride do celic, ki se borijo za imunsko enotnost, biopregrada in nosečnost se srečno razvije in konča.
Imunološka interakcija
Sodobne raziskave pa so pokazale, da je ta ovira namišljena: ali se vklopi humoralna imunost matere in nastanejo protitelesa proti fetalnemu faktorju ali pa celična imunost - celice niso zadovoljne s tujci in takoj sledi imunski odziv. - zavrnitev (splav). Vendar ni vse tako preprosto - tako kot je za funkcije vseh organov značilno vzbujanje in zaviranje, tako lahko imunski sistem vključuje tako aktivno zavračanje kot imunološko toleranco (kompatibilnost). To je tisto, kar omogoča ohranitev presadka – tako na nerojenega otroka gledajo imunologi. Ta dilema imunskega sistema določa vzroke splava, ki se izraža bodisi v okvarah imunske regulacije telesa bodisi v motnjah v imunološkem medsebojnem delovanju med organizmi matere in ploda.
Šele proti koncu osemdesetih let prejšnjega stoletja so se znanstveniki približali rešitvi problema spontanega splava in na stičišču porodništva, ginekologije in perinatologije se je pojavila nova smer - reproduktivna imunologija. In čeprav se je v teoriji nabralo veliko dragocenih informacij, ki so dobesedno željne prakse, je še vedno težko uvajati nova znanja v medicinsko prakso - banalno pomanjkanje sredstev in organizacije pregleda bolnikov upočasnjuje stvari. Vsaj pri nas.
Praktična pomoč pa postaja vse bolj uspešna. Za vse skupine imunskih motenj. Na primer avtoimunske bolezni matere. To so revmatizem, bolezni ledvic in mišičnega sistema, alergijske reakcije in nazadnje huda avtoimunska bolezen, sistemski eritematozni lupus. V teh primerih se v telesu pojavijo sprevržene imunske reakcije, ko so protitelesa (beljakovine) usmerjena proti lastnim tkivom. Njihovo delovanje izzove slaba dednost ali hude okužbe, v takih primerih je nosečnost ogrožena.
Vendar pa lahko posebna preiskava krvi takoj odkrije okvaro, katere bistvo je kršitev krvnega obtoka v majhnih žilah posteljice - membrane nastajajočega življenja. To mikrotrombozo je mogoče prepoznati in zdraviti v najzgodnejših fazah, potem pa se ne prekine in se razvija po vseh fizioloških zakonitostih do konca. Ta pot je obetavna, kar dokazuje preprosta enačba: višja kot je raven protiteles (znanstveno jih imenujemo antifosfolipidi), večja je verjetnost splava – več kot 80-odstotna. In s pravočasnim dajanjem posebnega zdravljenja, namenjenega zmanjševanju strjevanja krvi, je verjetnost zanositve do konca tudi 80-odstotna!
Uspeh določa vpliv ne na vzrok, ampak na posledico – z redčenjem krvi z aspirinom vzpostavimo normalen krvni obtok med materjo in plodom. Mimogrede, prej, pred približno desetimi leti, so aspirin uporabljali v nerazumno velikih odmerkih, kar je pogosto vodilo do prehranskih težav v možganih in zgornjem delu otroka. Danes so takšne anomalije izključene - aspirin se jemlje v odmerkih, ki so 10 - 15-krat manjši od standardnega odmerka. Za povečanje učinka aspirina se uporablja heparin - ta naravna snov redko povzroča alergijske reakcije, ne prehaja skozi placento, zato so kakršni koli učinki na plod nemogoči, učinek koristnega aspirina pa se podvoji.
Drug razlog za spontani splav so protitelesa, usmerjena proti celičnim jedrom. Nevarnost se tukaj poveča, ker zlahka prodrejo skozi posteljico in ogrožajo celice ploda. In takšne motnje je mogoče zgodaj diagnosticirati in uspešno zdraviti.
Aloimunski vzroki splava
Veliko težje se je soočiti z aloimunskimi motnjami - tu govorimo o odnosu med materjo in plodom kot delom očetovega telesa. Da se nosečnost uspešno razvije, jo mora prepoznati in prepoznati materin imunski sistem. Če se materine celice na prišleke – to so beljakovine, podedovane iz očetovih semenčic – odzivajo počasi in nerado, je kompatibilna reakcija zakasnjena in lahko celo zgreši signal zavrnitve – tuje! In spet neuspešna nosečnost.
Najbolj žalostno je, da je to vztrajen mehanizem: spontani splavi v takšni situaciji so pogost pojav. Toda obstajajo posebni testi, ki vam omogočajo, da prepoznate podobnosti ali razlike med telesom matere in ploda. Če je reakcija na plod počasna (to je mogoče ugotoviti z ravnijo protiteles v krvi), se lahko mati na poseben način imunizira z očetovimi limfociti.
Fetus se od matere razlikuje po antigenih histokompatibilnosti. Vendar se ta alogenski "presadek" ne zavrne do konca intrauterinega razvoja.
Antigenske razlike med materjo in plodom so celo v prid normalnemu razvoju ploda. Pri izrazitih razlikah med materjo in plodom v antigenih histokompatibilnosti je teža posteljice (plodovnice, otrokovega mesta) večja. Če imata oba starša enake antigene glavnega histokompatibilnega kompleksa (MHC) (to se lahko zgodi v sorodniških zakonih), se pri potomcih poveča verjetnost dednih bolezni in prirojenih nepravilnosti.
Hkrati se embrionalno tkivo in tkivo posteljice, presajeno izven maternice, zavrne kot tujek.
Mehanizem medsebojne tolerance limfoidnega sistema matere in ploda ni povsem pojasnjen, vendar pa v zvezi s tem obstaja nekaj premislekov in dejstev.
Posteljica deluje kot blažilnik med obema imunskima sistemoma. Med materjo in plodom se nenehno izmenjujejo potencialno imunogeni materiali. Iz tega sledi, da se imunološka pregrada v sistemu mati-plod premaga predvsem z indukcijo stanja tolerance materinega telesa na tuje antigene ploda. Dokaz za to je dejstvo, da presadki plodove in očetove kože, presajeni v samice med brejostjo in nekaj časa po rojstvu, pri njih preživijo dlje kot pri nebrejih živalih.
Običajno je med nosečnostjo imunski sistem v ravnovesju z reaktivnostjo, saj lahko medplacentni prenos antigenov povzroči dve nasprotni stanji - toleranco in senzibilizacijo.
Fetalni antigeni, ki prehajajo skozi placento, lahko povzročijo materin imunski odziv. V določenem odstotku primerov se v krvnem serumu nosečnice odkrijejo protitelesa in limfociti proti antigenom očeta in ploda.
Pri toksikozi nosečnosti pride do preobčutljivosti na antigene posteljice, jeter, ledvic in drugih organov ploda. Vendar med normalno nosečnostjo reakcije imunosti na presaditev niso opažene.
Imunološko homeostazo v sistemu mati-plod vzdržujejo določeni mehanizmi, razviti v procesu evolucije.
Reaktivnost materinih limfocitov na fetalne celice in očetove limfocite je bistveno zmanjšana. Materinski serum zavira reakcijo blastne transformacije limfocitov (RBTL) avtolognih (materinih) limfocitov tako v mešani kulturi limfocitov (MCL) matere in ploda kot na fitohemaglutenin (PHA): limfocite nosečnic v prisotnosti njen lastni serum nima citotoksičnega učinka na limfocite moža in blokira reakcijo zaviranja migracije materinih makrofagov na placentne antigene. Sprani materini limfociti reagirajo na fetalne antigene v reakciji SCL. Nekaj časa po rojstvu otroka dejavniki, ki zavirajo reakcije limfocitov na tuje antigene, izginejo iz krvnega seruma.
Opomba. Fitomitogene izoliramo iz rastlin, na primer: fitohemaglutenin (FGA)– splošno ime za mitogene in aglutenine rastlinskega izvora. Izraz "lektini" se zdaj bolj pogosto uporablja. Lektin (glikoprotein), ekstrahiran iz navadnega fižola, ki stimulira mitozo. Aktivira pretežno T-limfocite, pod določenimi pogoji pa je tudi mitogen za B-limfocite.
Blokiranje seruma, največje v zadnjem obdobju nosečnosti, povezana z IgG in morda tudi s fetalnimi beljakovinami, ki jih vsebuje materin serum – a-fetoprotein. Materinska protitelesa (IgG) blokirajo transplantacijske antigene na površini fetalnih limfocitov in s tem preprečijo razvoj imunske reakcije. Delovanje a-fetoproteina je nespecifično.
Blokirne snovi najdemo tudi v posteljici . Placentalni globulin ima imunosupresivno delovanje. Zavira odziv materinih in fetalnih limfocitov na antigene dražljaje in nespecifične mitogene, zavira reakcijo v SCL matere in ploda. Placentalni IgG materinega izvora, sproži se fenomen "imunološke okrepitve". (Fenomen "imunološke okrepitve" je posledica adsorpcije protiteles proti antigenom homolognega presadka na njegovih celicah, kar lahko prepreči stik senzibiliziranih limfocitov s temi celicami).
Blokada antigenov trofoblasta in placentnih celic je lahko posledica vpliva fibrinoidne (fibrinske) plasti, ki pokriva površinske celične membrane pri nekaterih živalskih vrstah. Fibrinoidna plast preprečuje vraščanje materinih žil in ščiti trofoblast pred škodljivimi učinki materinih protiteles in limfocitov, saj pri brejih samicah limfno tkivo vsebuje limfocite, ki imajo lahko citotoksični učinek na fetalno tkivo in vitro in povzročijo reakcijo presadka proti gostitelju. bolezni (GVHD) in vivo.
Posteljica tudi nevtralizira materina protifetalna protitelesa razreda G, ki lahko prehajajo placentno pregrado. Nevtralizacija je zagotovljena zaradi prisotnosti velikega števila F C receptorjev v placenti. Protitelesa se vežejo na topne fetalne antigene, ki so prisotni v placenti, nastali imunski kompleksi pa se pritrdijo na F C receptorje.
Nevtralizirajo se tudi materina protitelesa proti fetalnim antigenom topni fetalni antigeni, ki jih vsebuje amnijska tekočina.
Placenta proizvaja mediatorje(g-globulini, a-fetoproteini, a 2-makroglobulini) zavirajo različne dele imunskega odziva, celice trofoblasta pa so sposobne aktivne fagocitoze tujkov.
Po J. Hortonu in N. Ratcliffeu (1994) imajo le placentni sesalci Ig E. Pri samicah višjih sesalcev so med nosečnostjo zabeleženi relativno višji titri
Ig E. Nosečnost - fenomen, ki je v kulturi in umetnosti obdan z visoko življenjsko potrjeno patetiko. Inercija tega splošnega humanističnega odnosa do nosečnosti je prispevala k dejstvu, da je v medicini dolgo časa obstajala neutemeljena ideja, da mora normalen razvoj odnosa med materjo in plodom vključevati popolno odsotnost kakršnih koli imunoloških konfliktov. Vendar pa je biološka plat nosečnosti zelo prozaična. Plod je "alograft", ki vsebuje podedovano od očeta
Materinsko telo potrebuje mehanizme, ki bi selektivno oslabili imunski napad proti antigenom zarodka. Partenogenetski razvoj jajčec pri človeku se ustavi v trenutku, ko se začne oblikovati posteljica. V zakonih partnerjev, ki sta si zelo blizu ali imata enak nabor glikoproteinov MHC, je placentogeneza motena. To kaže, da je zmerna stopnja antigenskega tujka med materjo in plodom nujna za nadzorovan konflikt med njima, kar sproži proces tvorbe placente.
V zvezi s tem se šteje, da so anafilaktične reakcije matere in ploda ter mehanizmi HNZ pomembni za nastanek same posteljice, kar paradoksalno lahko obravnavamo kot filogenetsko modifikacijo mehanizmov produktivnega vnetja. Eden najpreprostejših
mehanizmi - zaščita embrionalnih antigenov. Posteljica je neke vrste vodnjak, ki ujame določene vrste materinih protiteles in imunskih kompleksov. Skoraj vsi mediatorji anafilaksije povečajo tvorbo tromba, kar vodi do odlaganja fibrina, ki sodeluje pri zaščiti. Zarodek nastane pod pogoji
ugodno za razvoj anafilaktičnih reakcij:
Med nosečnostjo maternica, sprva bogata z mastociti, le-te še vedno vsebuje
več; Še posebej veliko jih je v bližini zarodka.
Posteljica sprošča histamin v materino kri – na mestih, kjer pride materina kri v stik s tkivom zarodka, nastane plast snovi, podobne
njegova sestava na krvne strdke. Na meji med tkivom matere in zarodka,
anafilaktične reakcije, ki vodijo v nastanek mikrotrombov, ki ščitijo fetalne antigene pred materinim imunskim sistemom.
Pomemben predpogoj za materino toleranco do ploda kot alotransplantata so edinstvene značilnosti trofoblasta. Fetalne trofoblastne celice v stiku z materinimi
organizem, ne izražajo polimorfnih MHC molekul razreda I ali II! Izražene so le molekule MHC-G, ki nimajo polimorfizma. Tako trofoblast ne vzbuja reakcij
zavrnitev celic T, nepokimorfni antigeni MHC-G pa blokirajo receptorje KIR materinih NK celic in jim preprečijo napad na plod. T-celice matere so tolerantne na MHC-G, ker epitelij timusa izraža te proteine.
V posteljici praktično ni dendrocitov.
Toda ta organ izloča številne imunosupresivne signalne molekule: α-fetoprotein, zaviralce kontrolnega polisistema krvi, glikoproteinske imunosupresorje (V.M. Mikhailov, 1984).
Tako številni mehanizmi, vključno z anafilaktičnimi, zagotavljajo materi toleranco do ploda kot alografta.
S tega vidika so alergijske reakcije anafilaktičnega tipa le okvara v sistemu, ki ščiti embrionalne antigene: sistem za sintezo IE se aktivira ne kot odgovor na embrionalni antigen, temveč na stik s tujkom; če se ta proces pojavi v tkivih z visoko občutljivostjo na mediatorje alergije, pride do hiperergične reakcije. V odnosu med gostiteljem in tumorjem se pojavi nekaj skupnega. Že P. Ehrlich je leta 1879 opozoril na kopičenje mastocitov okoli tumorja. Anafilaksija se razvije na meji med tumorjem in zdravim tkivom.
kemične reakcije, zaradi katerih nastanejo mikrotrombi, ki ščitijo tumorske antigene (ki jih telo zamenjuje za embrionalne). Dokazano je, da se s povečanjem števila mastocitov poveča rast tumorja.
